pengenalan produk
| Fluorocytosine Maklumat asas |
| Gambaran Keseluruhan Mekanisme tindakan dan rintangan Farmakokinetik dan dos Ketoksikan dan kesan sampingan Rujukan |
| Nama Produk: | Fluorocytosine |
| sinonim: | 4-amino-5-fluoro-2(1j)-pyrimidinon;4-Amino-5-fluoro-2(1H)-pyrmidinone;{{10} }fluorocystosine;5-fluorocytosin;5-fluoro-cytosin;fluocytosine;4-Amino-5-Fluoro-2(1H)-pyrimidine, Flucytosine, {{19} }FC;5-Fluorocytosine98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Kategori produk: | Nukleotida dan Nukleosida;Antikulat untuk Penyelidikan dan Kegunaan Eksperimen;Biokimia;Reagen Kimia untuk Penyelidikan Farmakologi;Nukleobes dan analognya;Nukleosida, Nukleotida & Reagen Berkaitan;Siri pirimidin;Asid fenilasettik;keton;Asid nukleik;Bes;Asam Nukleotida Semula; ;Heterocycles;PYRIMIDINE;Pyridines, Pyrimidines, Purines and Pteredines;API;amine |ketone| alkil Fluorin;GLUCOTROL; Antikanser;2022-85-7 |
| Fail Mol: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| Sifat Kimia Fluorocytosine |
| Takat lebur | 298-300 darjah (dis.) (lit.) |
| ketumpatan | 1.3990 (anggaran) |
| tekanan wap | 0Pa pada 25 darjah |
| suhu penyimpanan. | 2-8 darjah |
| keterlarutan | Sedikit larut dalam air, sedikit larut dalam etanol (96 peratus) |
| bentuk | Serbuk Kristal |
| pka | 3.26 (pada 25 darjah ) |
| warna | Putih hingga hampir putih |
| Keterlarutan Air | 1.5g/100mL (25 ºC) |
| Sensitif | Sensitif Cahaya |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| Kelas BCS | 1 |
| Kestabilan: | Sensitif Cahaya |
| InChIKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 pada 22.1 darjah dan pH6.4-6.9 |
| Pemalar pemisahan | 2.74-10.71 pada 21.4 darjah |
| Rujukan Pangkalan Data CAS | 2022-85-7(Rujukan Pangkalan Data CAS) |
| Maklumat keselamatan |
| Kod Bahaya | Xn,T,Xi |
| Penyata Risiko | 40-36/37/38-63 |
| Kenyataan Keselamatan | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Jerman | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Nota Bahaya | Toksik/Sensitif Cahaya |
| HazardClass | MERENGSA, SENSITIF RINGAN |
| Kod HS | 29335990 |
| Data Bahan Berbahaya | 2022-85-7(Data Bahan Berbahaya) |
| Ketoksikan | LD50 in mice (mg/kg): >2000 secara lisan dan sc; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| Maklumat MSDS |
| Pembekal | Bahasa |
|---|---|
| 2-Hydroxy-4-amino-5-fluoropyrimidine | Inggeris |
| SigmaAldrich | Inggeris |
| ACROS | Inggeris |
| ALFA | Inggeris |
| Penggunaan dan Sintesis Fluorocytosine |
| Gambaran keseluruhan | Pirimidin berfluorinasi, 5-flucytosine (fluorocytosine; 5-FC, Rajah 1), pada mulanya dibangunkan sebagai agen anti-kanser yang berpotensi tetapi ia tidak cukup berkesan dalam bidang kemoterapi kanser[1]. Kemudian, 5-FC terbukti aktif dalam kandidiasis eksperimen dan kriptokokus pada tikus[2]dan digunakan untuk merawat jangkitan manusia[3]. Sebagai tambahan kepada aktivitinya terhadap Candida dan Cryptococcus, 5-FC juga mempunyai aktiviti perencatan terhadap kulat yang menyebabkan chromoblastomycosis[4]; bagaimanapun, ia tidak berkesan terhadap jangkitan yang disebabkan oleh kulat berfilamen. 5-FC mempunyai kelaziman rintangan primer yang tinggi dalam banyak spesies kulat. Disebabkan oleh rintangan utama ini, 5-FC digunakan terutamanya dalam kombinasi dengan antikulat lain (terutamanya amphotericin B, AmB) dan baru-baru ini ia telah disiasat dalam kombinasi dengan agen lain termasuk flukonazol (FLU), ketoconazole (KTZ), itraconazole (ITRA), vorikonazol (VORI) dan echinocandins (cth, micafungin, MICA dan caspofungin, CAS). Ia jarang digunakan sebagai ejen tunggal. Flucytosine (5-FC) ialah sebatian antimikotik sintetik, pertama kali disintesis pada tahun 1957. Ia tidak mempunyai kapasiti antikulat intrinsik, tetapi selepas ia diserap oleh sel kulat yang mudah terdedah, ia ditukar menjadi 5-fluorouracil ( 5-FU), yang kemudiannya ditukar kepada metabolit yang menghalang RNA kulat dan sintesis DNA. Monoterapi dengan 5-FC adalah terhad kerana perkembangan rintangan yang kerap. Dalam kombinasi dengan amphotericin B, 5-FC boleh digunakan untuk merawat mikosis sistemik yang teruk, seperti kriptokokosis, kandidosis, chromoblastomycosis dan aspergillosis.  Rajah 1 struktur kimia Fluorocytosine |
| Mekanisme tindakan dan rintangan | 5-FC paling aktif terhadap yis, termasuk Candida, Torulopsis dan Cryptococcus spp., dan terhadap kulat dematiaceous yang menyebabkan chromomycosis (Phialophora dan Cladosporium spp.) dan Aspergillus spp.[5]MIC {{0}}FC berbeza dari 0.1 hingga 0.25 mg/L untuk spesies kulat ini. Dalam Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii dan Blastomyces dermatitidis, MIC berbeza dari 100 hingga 1000 mg/L.14 5- juga aktif terhadap beberapa protozoa, termasuk FC Acanthamoeba culbertsoni kedua-dua in vitro dan in vivo dan Leishmania spp. pada pesakit.[5] Aktiviti antimikotik 5-FC terhasil daripada penukaran pantasnya kepada 5-fluorouracil (5-FU) oleh enzim sitosin deaminase, dalam sel kulat yang mudah terdedah. Terdapat dua mekanisme yang terlibat 5-fluorouracil menggunakan aktiviti antikulatnya. Mekanisme pertama termasuk penukaran 5-fluorouracil melalui 5-fluorouridine monofosfat (FUMP) dan 5-fluorouridine diphosphate (FUDP) kepada 5-fluorouridine triphosphate (FUTP)[6]. FUTP seterusnya dimasukkan ke dalam RNA kulat sebagai ganti asid uridilik; ini mengubah aminoasilasi tRNA, mengganggu kumpulan asid amino dan menghalang sintesis protein[6]. Mekanisme kedua ialah metabolisme 5-FU kepada 5-fluorodeoxyuridine monofosfat (FdUMP) oleh uridin monofosfat pyrophosphorylase[6]. FdUMP ialah perencat kuat thymidylate synthase, yang merupakan enzim utama yang terlibat dalam sintesis DNA dan pembahagian nuklear[7]. Oleh itu, 5-FC bertindak dengan mengganggu metabolisme pirimidin dan sintesis protein dalam sel kulat. Aktiviti ini mengakibatkan lisis sel dan kematian. Kejadian rintangan dengan penggunaan 5-FC telah diterangkan secara meluas dan menghalang penggunaan 5-FC sebagai ejen tunggal[8, 10]Dua mekanisme asas rintangan boleh dibezakan: (i) mutasi tertentu boleh mengakibatkan kekurangan enzim yang diperlukan untuk pengangkutan selular dan pengambilan 5-FC atau untuk metabolismenya (iaitu permease sitosin, pirofosforilase uridin monofosfat atau deaminase sitosin. );[9,11](ii) rintangan mungkin terhasil daripada peningkatan sintesis pirimidin, yang bersaing dengan antimetabolit terfluorinasi 5-FC dan dengan itu mengurangkan aktiviti antimikotiknya.[9]Telah ditunjukkan bahawa uridin monofosfat pyrophosphorylase yang rosak ialah jenis rintangan FC 5-yang paling kerap berlaku dalam sel kulat.[12]Normark & Schönebeck telah melaporkan bahawa dua fenotip berbeza bagi 5-strain tahan FC boleh dikenali:[10]strain fenotip rintangan kelas 1 tidak terjejas oleh 5-FC pada kepekatan tinggi (ini adalah strain tahan sepenuhnya (secara intrinsik), manakala strain kelas 2 terdedah kepada 5-FC pada kepekatan rendah tetapi, selepas pendedahan lama kepada 5-FC (walaupun pada kepekatan tinggi) rintangan berkembang (ini dikatakan tahan separa atau telah memperoleh rintangan). Perkembangan rintangan dalam strain terakhir mungkin terhasil daripada pemilihan mutan yang tidak mudah terdedah, yang membawa kepada populasi tahan sekunder.[9] Insiden rintangan kepada 5-FC berbeza-beza antara spesies.20 Sehingga 7–8% daripada strain tahan intrinsik ditemui dalam kalangan pengasingan prarawatan C. albicans, candida tidak spesifik dan Torulopsis glabrata. Dalam C. neoformans kejadian rintangan lebih rendah (1-2%), tetapi dalam Candida spp. selain C. albicans ia adalah 22%, kerana kelaziman spesies yang umumnya kurang sensitif seperti Candida tropicalis dan Candida krusei[13]. Insiden tepat 5-rintangan FC utama tidak jelas. Penyiasat yang berbeza melaporkan kadar antara 8% dan 44% untuk Candida spp[14]. Faktor-faktor yang mungkin menyumbang kepada julat luas ini termasuk kaedah kerentanan yang digunakan, faktor tempatan yang melibatkan penggunaan agen antikulat dan perbezaan dalam kelaziman pelbagai Candida spp.[14]. |
| Farmakokinetik dan dos | 5-FC diserap dengan sangat pantas dan hampir sepenuhnya: 76–89% tersedia secara bio selepas pentadbiran oral.[16]Pada pesakit dengan fungsi buah pinggang yang normal, kepekatan puncak dicapai dalam serum dan cecair badan lain dalam masa 1-2 jam.[15, 16]. 5-FC meresap dengan baik ke kebanyakan tapak badan, termasuk cecair serebrospinal, vitreous dan peritoneal, dan ke dalam sendi yang meradang, kerana ia kecil dan sangat larut dalam air dan tidak terikat dengan protein serum pada tahap yang besar[15-17]. 5-FC terutamanya disingkirkan oleh buah pinggang dan pelepasan plasma ubat berkait rapat dengan pelepasan kreatinin[15, 17]. 5-FC hanya dimetabolismekan secara minimum dalam hati. Penyingkiran buah pinggang adalah melalui penapisan glomerular; tiada resorpsi atau rembesan tiub berlaku. Separuh hayat 5-FC ialah c.3–4 jam pada pesakit yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal, tetapi boleh dilanjutkan sehingga 85 jam pada pesakit yang mengalami kekurangan buah pinggang yang teruk.[12, 16, 18]Kekurangan buah pinggang mengubah 5-farmakokinetik FC kerana ia melambatkan penyerapan, memanjangkan separuh hayat serum dan mengurangkan pelepasan[15]. Isipadu jelas taburan 5-FC menghampiri jumlah air badan dan tidak diubah oleh kegagalan buah pinggang. Dos mesti diselaraskan pada pesakit yang mengalami gangguan buah pinggang. Pelbagai cadangan telah dibuat[15-18]. Daneshmend & Warnock telah mencadangkan garis panduan berikut untuk pentadbiran 5-FC kepada pesakit yang mengalami kekurangan buah pinggang.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 mL/min, dos standard 37.5 mg/kg setiap 6 jam harus digunakan. Jika pelepasan kreatinin adalah antara 20 dan 40 mL/min, dos yang disyorkan ialah 37.5 mg/kg setiap 12 jam. Pada pesakit dengan pelepasan kreatinin sebanyak<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Ketoksikan dan kesan sampingan | 5-FC diketahui mempunyai beberapa kesan sampingan yang agak kecil, seperti loya, muntah dan cirit-birit, ia juga mempunyai kesan sampingan yang lebih teruk, termasuk hepatotoksisiti dan kemurungan sumsum tulang. Kesan sampingan gastrousus, kesan sampingan yang paling biasa dan paling tidak berbahaya yang dikaitkan dengan 5-rawatan FC, termasuk loya, cirit-birit dan, kadang-kadang, muntah dan sakit perut yang meresap. Ia berlaku pada kira-kira 6% pesakit yang dirawat dengan 5-FC[18]. Walaupun kesan sampingan ini biasanya tidak teruk; dua kes kolitis ulseratif dan perforasi usus telah dilaporkan[19]. Hepatotoksisiti boleh berlaku semasa 5-rawatan FC. Dalam kebanyakan kes ia melibatkan peningkatan kepekatan serum transaminase dan alkali fosfatase[20]. Insiden hepatotoksisiti adalah antara 0 dan 25%[20]. Ketoksikan paling teruk yang dikaitkan dengan 5-rawatan FC ialah kemurungan sumsum tulang. Terdapat beberapa laporan mengenai leukositopenia, trombositopenia dan/atau pancytopenia yang serius atau mengancam nyawa.[21-23]. Mekanisme ketoksikan 5-FC masih belum difahami sepenuhnya. Berkemungkinan beberapa kesan sampingan yang disebabkan oleh 5-FC, contohnya hepatotoksisiti dan kemurungan sumsum tulang, adalah bergantung kepada dos, walaupun tidak semua laporan menyokong teori ini. Tambahan pula, telah didalilkan bahawa penukaran 5-FC kepada metabolit tertentu, terutamanya 5-FU, boleh menjadi salah satu mekanisme pembangunan 5- ketoksikan berkaitan FC. |
| Rujukan |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P et al. Pirimidin terfluorinasi, kelas baru sebatian perencatan tumor. Alam 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. Aktiviti kemoterapi 5-fluorocytosine. Ejen Antimikrob Chemother 1963; 161:566–568 Tassel D, Madoff MA. Rawatan Candida sepsis dan meningitis Cryptococcus dengan 5-fluorocytosine. Ejen antikulat baru. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Penggunaan klinikal agen antikulat sistemik. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flucytosine. Dalam Kemoterapi Antikulat, (Speller, DCE, Ed.), ms 35–106. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. Mekanisme tindakan 5-fluorocytosine. Agen Antimikrob Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Cara tindakan 5-fluorocytosine. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). Cara tindakan 5-fluorocytosine dan mekanisme rintangan. Kemoterapi 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Status semasa fluorocytosine dengan rujukan khas kepada cara tindakan dan rintangan dadah. Sumbangan kepada Mikrobiologi dan Imunologi 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). Kajian in vitro tentang 5-rintangan fluorocytosine dalam Candida albicans dan Torulopsis glabrata. Ejen Antimikrob dan Kemoterapi 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Pengasingan dan pencirian mutan tahan fluoropyrimidine dalam dua spesies Candida. Annals of the New York Academy of Sciences 544, 260–3. Francis, P. & Walsh, TJ (1992). Peranan flucytosine yang berkembang dalam pesakit imunokompromi: pandangan baharu tentang keselamatan, farmakokinetik dan terapi antikulat. Penyakit Berjangkit Klinikal 15, 1003–18. Medoff, G. & Kobayashi, GS (1980). Strategi dalam rawatan jangkitan kulat sistemik. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). Dadah lama. Dalam Kemoterapi untuk Penyakit Kulat, (Ryley, JF, Ed.), ms 439–54. Springer-Verlag, Berlin. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). Farmakokinetik klinikal ubat antikulat sistemik. Farmakokinetik Klinikal 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD & Kelly, MR (1978). Kinetik flucytosine dalam subjek dengan fungsi buah pinggang yang normal dan terjejas. Farmakologi dan Terapeutik Klinikal 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). Flucytosine dan amphotericin B: kesan hemodialisis pada kepekatan dan pelepasan plasma. Kajian pada manusia. Annals of Internal Medicine 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Kajian farmakokinetik tentang agen antimikotik oral 5-fluorocytosine pada individu yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal dan terjejas. Kemoterapi 18, 321–36. Benson, JM & Nahata, MC (1988). Penggunaan klinikal agen antikulat sistemik. Farmasi Klinikal 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flucytosine. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). Ketoksikan sumsum tulang yang dikaitkan dengan 5-terapi fluorocytosine. Ejen Antimikrob dan Kemoterapi 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL et al. (1970). Kandidiasis teruk yang dikaitkan dengan displasia timik, kekurangan IgA, dan kesan antilimfosit plasma. Pediatrik 45, 926–36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). Anemia aplastik maut akibat daripada flucytosine. Jurnal Persatuan Perubatan Amerika 228, 1573. |
| Penerangan | 5-Fluorocytosine (5-FC), analog pirimidin berfluorinasi, ialah prodrug antimikotik sintetik yang ditukarkan oleh sitosin deaminase kepada 5-fluorourasil. 5-Fluorouracil, ubat sitotoksik yang digunakan secara meluas, dimetabolismekan lagi kepada ribo- dan deoksiribonukleotida terfluorinasi, mengakibatkan perencatan sintesis DNA dan protein, yang mempunyai pelbagai kesan termasuk perencatanCandidaspesies danC. neoformanjangkitan dan sitotoksisiti terhadap sel-sel kanser. Dalam kombinasi dengan vektor replikasi retroviral yang membawa gen pengaktif prodrug cytosine deaminase, 5-FC telah ditunjukkan secara selektif menghapuskan sel tumor CT26 dan Tu-2449dalam vitro(KAD PENGENALAN50s=4.2 dan 1.5 μM, masing-masing) dan untuk meningkatkan kemandirian dan mengurangkan saiz tumor dengan ketara (pada dos 500 mg/kg) dalam dua model glioma tikus syngeneik yang berbeza. |
| Sifat Kimia | Pepejal Kristal Putih |
| Pemula | Ancobon, Roche, AS, 1972 |
| Kegunaan | 5-FC ialah agen antikulat/antimikrob toksik |
| Kegunaan | 5-Fluorocytosine bertindak sebagai agen antidiabetik, antikulat dan antimikrob. Ia berguna untuk rawatan jangkitan serius yang timbul disebabkan oleh strain mudah terdedah Candida atau Cryptococcus neoformans dan chromomycosis. Selanjutnya, ia digunakan dalam kajian tentang biosintesis TMP. |
| Definisi | ChEBI: Flucytosine ialah sebatian organofluorin iaitu sitosin yang digantikan pada kedudukan 5 oleh fluorin. Prodrug untuk antikulat 5-fluorouracil, ia digunakan untuk rawatan jangkitan kulat sistemik. Ia mempunyai peranan sebagai prodrug. Ia adalah sebatian organofluorin, pyrimidone, aminopyrimidine, analog nukleosida dan ubat antikulat pirimidin. Ia secara fungsional berkaitan dengan sitosin. |
| Petunjuk | Flucytosine (Ancobon) ialah sintetik, pirimidin berfluorinasi yang secara struktur berkaitan dengan fluorouracil (FU) dan floxuridine. Ia boleh menjadi fungistatic dan fungicidal. Walaupun ia digunakan lebih kerap dalam rawatan jangkitan sistemik yang disebabkan oleh Candida dan Cryptococcus, petunjuk dermatologi mungkin termasuk jangkitan disebabkan oleh kromomikosis, sporotrichosis, Cladosporium, dan spesies Sporothrix. Ia secara amnya tidak berkesan terhadap spesies Aspergillus. |
| Proses Pembuatan | Penyediaan 5-fluorouracil diberikan di bawah "Fluorouracil." Seperti yang diterangkan dalam Paten AS 3,040,026, 5-fluorouracil kemudiannya tertakluk kepada langkah berikut untuk memberikan flucytosine. Langkah 1: 2,4-Dichloro-5-Fluoropyrimidine - Campuran 104 gram (0.8 mol) 5-fluorouracil, 1,472 gram (9.6 mol) fosforus oksiklorida dan 166 gram (1.37 mol) dimethylaniline dikacau di bawah refluks selama 2 jam. Selepas menyejukkan ke suhu bilik, fosforus oksiklorida dikeluarkan melalui penyulingan pada 18 hingga 22 mm dan 22 darjah hingga 37 darjah. Sisa itu kemudian dituangkan ke dalam campuran 500 ml eter dan 500 gram ais yang dikacau dengan kuat. Selepas memisahkan lapisan eter, lapisan berair diekstrak dengan 500 ml, kemudian 200 ml eter. Fraksi eter gabungan telah dikeringkan di atas natrium sulfat, ditapis, dan eter dikeluarkan dengan penyulingan vakum pada 10 darjah hingga 22 darjah. Sisa, pepejal kuning lebur pada 37 darjah hingga 38 darjah, seberat 120 gram sepadan dengan hasil 90%. Penyulingan vakum sebanyak 115 gram bahan ini pada 74 darjah hingga 80 darjah (16 mm) memberikan 108 gram peleburan pepejal putih pada 38 darjah hingga 39 darjah sepadan dengan hasil 84.5%. Langkah 2: 2-Chloro-4-Amino-5-Fluoropyrimidine - Kepada larutan 10.0 gram (0.{{27} }6 mol) 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine dalam 100 ml etanol, 25 ml ammonia berair pekat ditambah perlahan-lahan. Penyelesaian sedikit opalescent terhasil. Suhu secara beransur-ansur meningkat kepada 35 darjah. Larutan itu kemudiannya disejukkan dalam ais hingga 18 darjah dan selepas itu kekal di bawah 30 darjah . Selepas tiga jam, pentitratan Volhard menunjukkan bahawa 0.0545 mol klorin hadir dalam bentuk ionik. Penyimpanan dalam peti sejuk semalaman menghasilkan beberapa penghabluran ammonium klorida. Enap cemar putih, yang terhasil daripada penyejatan campuran tindak balas pada 40 darjah , dicairkan dengan 75 ml air, ditapis dan dicuci bebas daripada klorida. Selepas pengeringan dalam vakuo, produk cair pada 196.5 darjah hingga 197.5 darjah, menghasilkan 6.44 gram. Penyejatan minuman keras ibu menghasilkan tanaman kedua sebanyak 0.38 gram, meningkatkan jumlah hasil kepada 6.82 gram (79.3%). Langkah 3: 5-Fluorocytosine - Buburan 34.0 gram (0.231 mol) 2-chloro-4- amino-5-fluoropyrimidine dalam 231 ml asid hidroklorik pekat dipanaskan dalam mandi air pada 93 darjah hingga 95 darjah selama 125 minit. Tindak balas diikuti dengan cara spektrofotometri ultraungu menggunakan penyerapan pada 245, 285, dan 3{31}}0 mμ sebagai panduan. Penyerapan pada 300 mμ meningkat kepada maksimum selepas 120 minit dan kemudian menurun sedikit. Larutan jernih disejukkan hingga 25 darjah dalam tab mandi ais, kemudian disejat hingga kering di bawah vakum pada 40 darjah . Selepas mencairkan dengan air tiga kali dan menguap semula, sisa itu dibubarkan dalam 100 mililiter air. Kepada larutan ini, disejukkan dalam ais, 29 ml ammonia pekat ditambah setitik demi setitik. Mendakan yang terhasil ditapis, dibasuh bebas daripada klorida dengan air, kemudian dengan alkohol dan eter. Selepas pengeringan dalam vakuo pada 65 darjah, produk itu mempunyai berat 22.3 gram. Tambahan 6.35 gram diperolehi melalui penyejatan minuman keras ibu, dengan itu menghasilkan sejumlah 28.65 gram (96.0%). |
| Jenama | Ancobon (Valeant). |
| Fungsi Terapeutik | Antikulat |
| Aktiviti antimikrob | Spektrum aktiviti adalah terhad kepada Candida spp., Cryptococcus spp. dan beberapa kulat yang menyebabkan chromoblastomycosis. |
| Rintangan yang diperolehi | Kira-kira 2–3 daripada Candida spp. isolat (lebih banyak di sesetengah pusat) adalah tahan sebelum rawatan dimulakan, dan rintangan mungkin berkembang semasa rawatan. Penyebab rintangan yang paling biasa adalah kehilangan enzim uridin monofosfat pyrophosphorylase. |
| Aplikasi Farmaseutikal | Pirimidin berfluorinasi sintetik tersedia untuk infusi intravena atau pemberian oral. |
| Tindakan Biokim/fisiol | Analog nukleosida yang mempunyai aktiviti antikulat. 5-FC dideinaminasi oleh sitosin deaminase kepada produk 5-fluorouracil, mengakibatkan salah pengekodan RNA. 5-Fluorocytosine menghalang sintesis DNA dan RNA dan mengganggu sintesis protein ribosom. |
| Mekanisme tindakan | Flucytosine (5-flucytosine, 5-FC; Ancoban) ialah analog pirimidin berfluorinasi sitosin yang pada asalnya disintesis untuk kemungkinan digunakan sebagai agen antineoplastik. Ia hanya ditunjukkan untuk rawatan jangkitan sistemik yang serius yang disebabkan oleh strain Candida dan Cryptococcus spp yang terdedah. Mekanisme tindakan 5-fluorocytosine (5-FC) telah dikaji secara terperinci. Ubat ini memasuki sel kulat melalui pengangkutan aktif padaATPase yang biasanya mengangkut pirimidin. Sebaik sahaja di dalam sel, 5-fluorocytosine dinyahamin dalam tindak balas yang dimangkinkan oleh sitosin deaminase untuk menghasilkan 5-fluorouracil(5-FU). 5-Fluorouracil ialah metabolit aktif ubat.5-Fluorouracil memasuki laluan kedua-dua sintesis ribonukleotida dan deoksiribonukleotida. Fluororibonucleotidetriphosphates digabungkan ke dalam RNA, menyebabkan sintesis RNA yang rosak. Laluan ini menyebabkan kematian sel. Dalam siri deoxyribonucleotide, 5-fluorodeoxyuridinemonophosphate (F-dUMP) mengikat kepada 5,10-methylenetetrahydrofolicacid, mengganggu substrat kolam satu karbon yang menyuapkan sintesis timidilat. Oleh itu, sintesis DNA disekat. |
| Farmakologi | 5-FC diserap dengan baik secara lisan, dengan bioavailabiliti lebih daripada 90%. Separuh hayat serum ialah 3 hingga 5 jam, dengan paras serum memuncak 4 hingga 6 jam selepas satu dos. Ubat ini diedarkan secara meluas dalam cecair badan, dengan paras cecair serebrospinal 60 hingga 80% daripada paras serum. Ubat ini juga menembusi dengan baik ke dalam air kencing, aqueous humor, dan rembesan bronkial. Pengikatan protein serum yang minimum membolehkan lebih daripada 90% daripada setiap dos dikumuhkan dalam air kencing; pengurangan dos yang ketara diperlukan dengan kehadiran kerosakan buah pinggang. 5-FC boleh dialih keluar melalui hemodialisis dan dialisis peritoneal. 5-Penukaran FC kepada metabolit toksik mungkin berlaku dalam sel mamalia pada tahap yang terhad, yang menyumbang kepada 5-ketoksikan FC. |
| Farmakokinetik | Penyerapan lisan: Lengkap Cmaks25 mg/kg 6-oral setiap jam: 70–80 mg/L selepas 1–2 jam Separuh hayat plasma: 3–6 jam Isipadu pengedaran: 0.7–1 L/kg Pengikatan protein plasma c. 12% Penyerapan lebih perlahan pada orang yang mempunyai fungsi buah pinggang terjejas, tetapi kepekatan puncak lebih tinggi. Tahap dalam CSF adalah sekitar 75% daripada kepekatan serum serentak. Lebih daripada 90% daripada dos flucytosine dikumuhkan dalam air kencing dalam bentuk tidak berubah. Separuh hayat serum adalah lebih lama dalam kegagalan buah pinggang, memerlukan pengubahsuaian rejimen dos: untuk pesakit dengan pelepasan kreatinin di bawah 40 mL/min, selang dos hendaklah digandakan kepada 12 jam; dalam kegagalan buah pinggang yang teruk, selang dos perlu ditingkatkan lagi kepada sekali sehari atau kurang, berdasarkan pengukuran kepekatan ubat serum yang kerap. |
| Penggunaan Klinikal | Flucytosine mempunyai aktiviti antikulat yang ketara terhadap C. albicans, Candida spp. lain, C. neoformans, dan organisma kulat yang bertanggungjawab untuk kromomikosis. Tidak dianggap sebagai ubat pilihan untuk jangkitan kulat ini, 5-FC tetap berguna sebagai sebahagian daripada terapi gabungan untuk kandidiasis sistemik dan meningitis kriptokokus dan sebagai ubat alternatif untuk kromomikosis. Apabila ia digunakan sebagai monoterapi, rintangan dan kegagalan klinikal adalah perkara biasa. Mekanisme yang berpotensi untuk rintangan dadah termasuk penurunan kebolehtelapan membran sel kulat dan pengurangan tahap deaminase sitosin kulat. Terapi gabungan dengan amphotericin B dan flucytosine dalam rawatan meningitis kriptokokus dan jangkitan Candida yang mendalam, seperti arthritis septik dan meningitis, membenarkan pengurangan dos amphotericin B dan menghalang kemunculan 5-rintangan FC. Apabila dos amfoterisin B yang lebih tinggi digunakan, terapi gabungan dengan 5-FC tidak memberikan manfaat klinikal tambahan kecuali dalam rawatan Candida endophthalmitis, di mana penembusan tisu kekal bermasalah. |
| Penggunaan Klinikal | Candidosis (dalam kombinasi dengan amphotericin B atau fluconazole) Cryptococcosis (dalam kombinasi dengan amphotericin B atau fluconazole) Pemantauan kepekatan flucytosine adalah wajar pada semua pesakit, dan wajib bagi mereka yang mengalami gangguan buah pinggang. |
| Kesan sampingan | Mual, muntah, sakit perut dan cirit-birit adalah perkara biasa. Kesan sampingan yang serius termasuk myelosuppression dan ketoksikan hepatik; ia berlaku lebih kerap apabila kepekatan serum melebihi 100 mg/L. Kesan nefrotoksik amphotericin B boleh mengakibatkan kepekatan flucytosine dalam darah meningkat, dan tahap ubat yang terakhir harus dipantau apabila sebatian ini diberikan bersama. Apabila 5-FC ditetapkan secara bersendirian kepada pesakit yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal, ruam kulit, gangguan epigastrik, cirit-birit dan peningkatan enzim hati boleh berlaku. |
| Sintesis | Flucytosine, 5-fluorocytosine (35.4.4), disintesis daripada fluorouracil (30.1.3.3). Fluorouracil bertindak balas dengan phosphorous oxychloride dalam dimethylaniline untuk membuat 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine (35.4.2), yang bertindak balas dengan ammonia untuk membuat produk digantikan dengan klorin pada kedudukan keempat cincin pirimidin —4-amino- 2-chloro-5-fluoropyrimidine (35.4.3). Hidrolisis serpihan klorovinil sebatian ini dalam larutan asid hidroklorik memberikan flucytosine yang dikehendaki. Cara sintesis alternatif terdiri daripada membuat flucytosine daripada prekursor fluorouracil—5-fluoro-2-methylthiouracil (30.1.3.2) menggunakan skema yang agak serupa. Merawat 5-fluoro-2-methylthiouracil (30.1.3.2) dengan fosforus pentaklorida memberikan 4-chloro-5-fluoro-2-methylthiopyrimidine (35.4.5), yang apabila bertindak balas dengan ammonium diubah menjadi 4-amino-5-fluoro-2-methylthiopyrimidine (35.4.6). Hidrolisis serpihan methylthiovinyl menggunakan asid hidrobromik pekat memberikan flucytosine yang dikehendaki.  |
| Interaksi dadah | Interaksi yang berpotensi berbahaya dengan ubat lain Cytarabine: kepekatan flucytosine mungkin berkurangan. |
| Metabolisme | Flucytosine sendiri bukan sitotoksik tetapi, sebaliknya, adalah pro-ubat yang diambil oleh kulat dan dimetabolismekan kepada 5-fluorouracil (5-FU) oleh kulat cytidine deaminase. Kemudian, 5-FU ditukarkan kepada 5-fluorodeoxyuridine, yang sebagai perencat sintase timidilat mengganggu kedua-dua biosintesis protein dan RNA. 5-Fluorouracil adalah sitotoksik dan digunakan dalam kemoterapi kanser. Sel manusia tidak mengandungi sitosin deaminase dan, oleh itu, tidak menukar flusitosin kepada 5-FU. Sesetengah flora usus, bagaimanapun, menukar ubat kepada 5-FU, jadi ketoksikan manusia terhasil daripada metabolisme ini. |
| Produk Penyediaan Fluorocytosine Dan Bahan Mentah |
| Bahan mentah | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Fosforus oksiklorida |
| Produk Penyediaan | 2',3'-Di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fuluro-D-cytidine |
Cool tags: fluorocytosine, China fluorocytosine pengeluar, pembekal, kilang
Sepasang: Difenil Sulfon
Seterusnya: Anhidrida metanesulfonik
Anda mungkin juga berminat
Hantar pertanyaan
